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Resumos

A busca pelo desempenho �timo tem sido uma constante no esporte de alto rendimento.

Para tanto, muitos atletas acabam utilizando drogas e m�todos il�citos, os quais podem ter importantes efeitos adversos.

A terapia g�nica � uma modalidade terap�utica bastante recente na medicina, cujos resultados t�m, at� o momento, indicadocampe�o sportsbetefic�cia no tratamento de diversas doen�as graves.

O princ�pio da terapia g�nica consiste na transfer�ncia vetorial de materiais gen�ticos para c�lulas-alvo, com o objetivo de suprir os produtos de um gene estruturalmente anormal no genoma do paciente.

Recentemente, o potencial para uso indevido da terapia g�nica entre atletas tem despertado a aten��o de cientistas e de �rg�os reguladores de esporte.

A transfer�ncia de genes que poderiam melhorar o desempenho esportivo por atletas saud�veis, m�todo proibidocampe�o sportsbet2003, foi denominado de doping gen�tico.

Os genes candidatos mais importantes para doping gen�tico s�o os que codificam para GH, IGF-1, bloqueadores da miostatina, VEGF, endorfinas e encefalinas, eritropoetina, leptina e PPAR-delta.

Uma vez inserido no genoma do atleta, o gene se expressaria gerando um produto end�geno capaz de melhorar o desempenho atl�tico.

Assim, os m�todos atuais de detec��o de doping n�o s�o sens�veis a esse tipo de manipula��o, o que poderia estimular seu uso indevido entre atletas.

Al�m disso, a terapia g�nica ainda apresenta problemas conhecidos de aplica��o, como resposta inflamat�ria e falta de controle da ativa��o do gene.

Em pessoas saud�veis, � prov�vel que tais problemas sejam ainda mais importantes, j� que haveria excesso do produto do gene transferido.

H� tamb�m outros riscos ainda n�o conhecidos, espec�ficos para cada tipo de gene.

Em vista disso, debates sobre o doping gen�tico devem ser iniciados no meio acad�mico e esportivo, para que sejam estudadas medidas de preven��o, controle e detec��o do doping gen�tico, evitando assim futuros problemas de uso indevido dessa promissora modalidade terap�utica.

ARTIGO DE REVIS�O

Terapia g�nica, doping gen�tico e esporte: fundamenta��o e implica��es para o futuro

Guilherme Giannini ArtioliI; Ros�rio Dominguez Crespo HirataII; Antonio Herbert Lancha JuniorI

ILaborat�rio de Nutri��o e Metabolismo Aplicados � Atividade Motora, Departamento de Biodin�mica do Movimento Humano, Escola de Educa��o F�sica e Esporte, Universidade de S�o Paulo, S�o Paulo (SP), Brasil

IIDepartamento de An�lises Cl�nicas e Toxicol�gicas, Faculdade de Ci�ncias Farmac�uticas, Universidade de S�o Paulo, S�o Paulo (SP), BrasilRESUMO

A busca pelo desempenho �timo tem sido uma constante no esporte de alto rendimento.

Para tanto, muitos atletas acabam utilizando drogas e m�todos il�citos, os quais podem ter importantes efeitos adversos.

A terapia g�nica � uma modalidade terap�utica bastante recente na medicina, cujos resultados t�m, at� o momento, indicadocampe�o sportsbetefic�cia no tratamento de diversas doen�as graves.

O princ�pio da terapia g�nica consiste na transfer�ncia vetorial de materiais gen�ticos para c�lulas-alvo, com o objetivo de suprir os produtos de um gene estruturalmente anormal no genoma do paciente.

Recentemente, o potencial para uso indevido da terapia g�nica entre atletas tem despertado a aten��o de cientistas e de �rg�os reguladores de esporte.

A transfer�ncia de genes que poderiam melhorar o desempenho esportivo por atletas saud�veis, m�todo proibidocampe�o sportsbet2003, foi denominado de doping gen�tico.

Os genes candidatos mais importantes para doping gen�tico s�o os que codificam para GH, IGF-1, bloqueadores da miostatina, VEGF, endorfinas e encefalinas, eritropoetina, leptina e PPAR-d.

Uma vez inserido no genoma do atleta, o gene se expressaria gerando um produto end�geno capaz de melhorar o desempenho atl�tico.

Assim, os m�todos atuais de detec��o de doping n�o s�o sens�veis a esse tipo de manipula��o, o que poderia estimular seu uso indevido entre atletas.

Al�m disso, a terapia g�nica ainda apresenta problemas conhecidos de aplica��o, como resposta inflamat�ria e falta de controle da ativa��o do gene.

Em pessoas saud�veis, � prov�vel que tais problemas sejam ainda mais importantes, j� que haveria excesso do produto do gene transferido.

H� tamb�m outros riscos ainda n�o conhecidos, espec�ficos para cada tipo de gene.

Em vista disso, debates sobre o doping gen�tico devem ser iniciados no meio acad�mico e esportivo, para que sejam estudadas medidas de preven��o, controle e detec��o do doping gen�tico, evitando assim futuros problemas de uso indevido dessa promissora modalidade terap�utica.

Palavras-chave: Terapia g�nica.Doping gen�tico.Esporte.

INTRODU��O

A terapia g�nica � uma �rea de investiga��o bastante recentecampe�o sportsbetbiomedicina que vem apresentando muitos avan�os nos �ltimos anos.

Acredita-se que a terapia g�nica represente uma possibilidade de tratamento efetivo para diversas doen�as cujos tratamentos s�o pouco eficazes e/ou restritos aos sintomas(1-7).

Aindacampe�o sportsbetest�gio de car�ter eminentemente experimental, h� problemas na aplica��o da terapia g�nica, sendo o controle dos riscos um dos mais importantes(7-11).

Apesar disso, estudoscampe�o sportsbetmodelos animais(2,12-15) e tamb�m alguns estudoscampe�o sportsbethumanos(1,6-7,16-19) t�m apresentado resultados promissores.

Les�es decorrentes da pr�tica esportiva constituem um dos principais fatores de abandono precoce da carreira esportiva, de afastamento prolongado de treinos e competi��es, e de queda no rendimento, podendo at� mesmo acarretarcampe�o sportsbetlimita��es funcionaiscampe�o sportsbetidades mais avan�adas(20).

Soma-se a isso o fato de a maioria das les�es esportivas envolverem tecidos de dif�cil regenera��o, como tend�es, ligamentos e cartilagens(17,21).

A terapia g�nica poderia, portanto, ter uma aplica��o muito importante no contexto esportivo, permitindo, entre outras aplica��es, a reconstitui��o de tecidos lesionados.

Entretanto, esse tipo de tratamento pode ter um potencial risco de uso indevido por atletas que procuram melhorar o desempenho f�sico, como ocorre no esporte de alto n�vel.

O uso indevido dessa terapia � denominado doping gen�tico e tem alimentado um debate cient�fico-acad�mico cuja import�ncia vem crescendocampe�o sportsbetmedicina esportiva e ci�ncias do esporte(21-27).

Em 2001 houve um dos primeiros debates oficiais sobre o doping gen�tico,campe�o sportsbetum encontro do Gene Therapy Working Group promovido pelo Comit� Ol�mpico Internacional (COI)(21).

Nesse encontro o comit� declarou que a terapia g�nica, al�m dacampe�o sportsbetimport�ncia no tratamento e preven��o de doen�as, tem grande potencial para uso indevido nos esportes, e que formas de detec��o do doping gen�tico devem ser desenvolvidas e aplicadas.

No in�cio de 2003 o doping gen�tico entrou para lista dos m�todos proibidos pelo COI.

Em 2004, a editora chefe da revista Molecular Therapy publicoucampe�o sportsbeteditorial que, se nas Olimp�adas de Atenas (2004) hist�rias de doping gen�tico possam ter sido apenas fic��o cient�fica,campe�o sportsbetPequim (2008) possivelmente n�o mais ser�o(23).

At� o presente momento n�o h� registro de nenhum caso de atleta que tenha feito uso de manipula��o gen�tica.

Por outro lado, considerando que ainda n�o existem meios de controle e detec��o do doping gen�tico, e que, teoricamente, j� � poss�vel empregar essa t�cnicacampe�o sportsbetseres humanos e outros animais, n�o se pode afirmar categoricamente que nenhum atleta j� n�o o tenha experimentado.

Diante disso, o objetivo deste trabalho � apresentar os fundamentos da terapia g�nica, assim como suas aplica��es e implica��es para o meio esportivo, contribuindo com esse importante debate no cen�rio nacional.

Para tanto, realizamos uma pesquisa bibliogr�fica nas bases de dados Medline e Sport Discus com as palavras chaves gene transfer and sport, gene doping, gene therapy e gene therapy and sport.

Os artigos encontrados foram selecionados quanto � originalidade e relev�ncia para a discuss�o aqui apresentada, considerando-se o rigor e adequa��o do delineamento experimental, o n�mero amostral, e a an�lise estat�stica.

Artigos n�o indexados nessa base de dados tamb�m foram consultados quando citados pelos artigos obtidos na busca original e, atendendo aos crit�rios acima mencionados, foram inclu�dos.

TERAPIA G�NICA

A terapia g�nica pode ser definida como um conjunto de t�cnicas que permitem a inser��o e express�o de um gene terap�uticocampe�o sportsbetc�lulas-alvo que apresentam algum tipo de desordem de origem gen�tica (n�o necessariamente heredit�ria), possibilitando a corre��o dos produtos g�nicos inadequados que causam doen�as.

O material gen�tico inserido nas c�lulas do paciente pode gerar a forma funcional de uma prote�na que, devido a altera��es estruturais no seu gene, � produzidacampe�o sportsbetpequenas quantidades ou sem atividade biol�gica.

� poss�vel tamb�m regular a express�o de outros genes, ativ�-los ou inativ�-los(17,28-29).

A inser��o do gene terap�utico pressup�ecampe�o sportsbetintrodu��o por meio de vetores de transfer�ncia que sejam capazes de reconhecer as c�lulas-alvo.

H� v�rios sistemas de inser��o de material gen�tico in vivo.

Os vetores virais s�o os mais comuns (sendo os retrov�rus e adenov�rus os mais utilizados), mas outros tipos de vetores n�o-virais tamb�m t�m sido utilizados, como lipossomas e macromol�culas conjugadas ao DNA(6,28,30).

A inje��o do material gen�tico diretamente no tecido-alvo tamb�m � uma maneira de realizar a terapia g�nica sem o uso de v�rus(6,28,30).

H� tamb�m o sistema de terapia g�nica ex vivo, no qual c�lulas do pr�prio paciente s�o retiradas por meio de bi�psia, modificadas e reimplantadas no paciente, de modo que o gene terap�utico � inserido fora do organismo do paciente(28).

Antes de serem introduzidos no paciente, os v�rus usados como vetores sofrem v�rias altera��es gen�ticas, de modo que o gene terap�utico � inserido, enquanto diversos outros genes que lhe conferem virul�ncia s�o retirados ou inativados(6,28,30).

Assim, ao se ligar e invadir a c�lula-alvo, os vetores virais injetam seu material gen�tico contendo o gene terap�utico no DNA do paciente, possibilitando a transcri��o e tradu��o do gene paracampe�o sportsbetprote�na funcional correspondente, ou ent�o utilizam a maquinaria molecular da c�lula hospedeira para expressar seus genes.

Haisma e Hon(21) afirmam que cerca de 3.

000 pacientes j� receberam algum tipo de terapia g�nica.

Diversas doen�as foram tratadas, incluindo disfun��es endoteliais, hemofilia, imunodefici�ncia e diversos tipos de c�nceres(6,18-19,31-32).

De modo geral a terapia g�nica tem trazido bons resultados, e seus efeitos colaterais parecem ser reduzidos a um n�mero pequeno de pacientes, o que � indicativo animador da seguran�a do tratamento.

De qualquer forma, os cuidados que devem ser tomados com esses procedimentos, bem como os testes de certifica��o da seguran�a das prepara��es s�o in�meros e muito rigorosos, o que torna o tratamento extremamente caro(21).

Apesar dos avan�os cient�ficos e tecnol�gicos, h� ainda muitas d�vidas a respeito dos efeitos colaterais da terapia g�nica.

A introdu��o de organismos geneticamente modificados gera grande incerteza, especialmente se for levadocampe�o sportsbetconta o potencial mutag�nico dos v�rus(22).

Al�m disso, os efeitos menos conhecidos dizem respeito � express�ocampe�o sportsbetlongo prazo dos genes introduzidos e � falta de controle da express�o de tais genes(21).

Outro ponto muito importante � a possibilidade (ainda que pequena) de modifica��o n�o apenas das c�lulas som�ticas, mas tamb�m das germinativas(21).

Entretanto, n�o h� d�vidas de que o principal problema que a terapia g�nica enfrenta no atual est�gio de desenvolvimento � a elevada capacidade imunog�nica dos vetores virais introduzidos no paciente, o que pode ser importante fator de complica��o decorrente do tratamento(7,9-11).

Ainda que vetores n�o virais sejam alternativa interessante de tratamento, eles tamb�m apresentam problemas de efic�cia, toxicidade e resposta inflamat�ria(29).

DOPING GEN�TICO

De acordo com a defini��o de 2004 da World Anti-Doping Agency (WADA), doping gen�tico � o uso n�o terap�utico de c�lulas, genes e elementos g�nicos, ou a modula��o da express�o g�nica, que tenham a capacidade de aumentar o desempenho esportivo(24).

Ainda que esteja sendo desenvolvida com o prop�sito de tratar doen�as graves, a terapia g�nica, assim como diversas outras interven��es terap�uticas, tem grande potencial de abuso entre atletas saud�veis que queiram melhorar o desempenho.

A hist�ria tem mostrado que atletas s�o capazes de ignorar diversos riscos na busca de ultrapassar seus limites competitivos(33).

A exemplo de f�rmacos de efeitos colaterais desconhecidos, � muito prov�vel que atletas submetam-se � terapia g�nica para fins de ganho no desempenho competitivo mesmo sabendo que existem riscos conhecidos e que tamb�m existem riscos que ainda s�o desconhecidos(21).

Considerando que a terapia g�nica est� apenascampe�o sportsbetest�gio inicial de desenvolvimento e que, teoricamente, os atletas ainda n�o fazem uso desse tipo de estrat�gia ergog�nica, pode-se apenas comentar sobre os genes que s�o candidatos importantes ao uso indevido no meio esportivo.

S�o eles: eritropoetina, bloqueadores da miostatina (folistatina e outros), vascular endothelial growth factor (VEFG), insulin-like growth factor (IGF-1), growth hormone (GH), leptina, endorfinas e encefalinas, e peroxissome proliferator actived receptor delta (PPARd)(21,34).

Eritropoetina

A eritropoetina � uma prote�na produzida nos rins cujo principal efeito � o est�mulo da hematopoese(25).

Logo, uma c�pia adicional do gene que codifica a eritropoetina resulta no aumento da produ��o de hem�cias, de modo que a capacidade de transporte de O 2 para os tecidos � aumentada.

Esse tipo de doping seria, portanto, especialmente ergog�nico para atletas de endurance.

Pesquisas com ratos e macacos conseguiram com sucesso transferir uma c�pia adicional do gene da eritropoetina(12,25-26), sugerindo que esse tipo de doping j� seja fact�vel.

Entretanto, � muito prov�vel que a super-express�o de eritropoetina tenha efeitos prejudiciais importantescampe�o sportsbetpessoas saud�veis, haja vista que foi observada uma eleva��o muito acentuada do hemat�crito de macacos (de 40% a aproximadamente 80%)(12).

Isso obviamente pode representar um risco s�rio de comprometimento da fun��o cardiovascular, incluindo dificuldade de manuten��o do d�bito card�aco e da perfus�o tecidual, devido ao substancial aumento da viscosidade sangu�nea.

Al�m disso, foi relatada anemia gravecampe�o sportsbetalguns animais por causa de uma resposta auto-imune � transfer�ncia do gene extra(35).

Esses relatos levantam s�rias d�vidas quanto � real possibilidade de uso da transfer�ncia do gene da eritropoetinacampe�o sportsbetatletas.

Bloqueadores da miostatina

A miostatina � uma prote�na expressa na musculatura esquel�tica tanto no per�odo embrion�rio quanto na idade adulta.

Sua a��o consistecampe�o sportsbetregular a prolifera��o dos mioblastos durante o per�odo embrion�rio e a s�ntese prot�ica na musculatura esquel�tica durante e ap�s o per�odo embrion�rio(36-39).

Em algumas ra�as de bois, observa-se crescimento incomum da musculatura de alguns animais (fen�meno conhecido por double muscling).

H� poucos anos foi verificado que esses animais apresentavam muta��es no gene da miostatina, de modo que se formava uma prote�na n�o funcional, o que demonstrou que a miostatina inibia o crescimento da musculatura esquel�tica(40-41).

Recentemente foi descrito o caso de uma crian�a que apresentava fen�tipo semelhante ao double muscling.

Foi observado que essa crian�a tamb�m tinha dele��es no gene da miostatina(39).

Lee e McPherron(37), utilizando modelos de ratos transg�nicos, conclu�ram que a super-express�o de bloqueadores da miostatina, tais como folistatina, leva ao mesmo fen�tipo de double muscling.

A miostatina inibe tanto a hiperplasia quanto a hipertrofia muscular, sendo que o ganho de massa muscular decorrente do bloqueio da miostatina se d� principalmente pelo aumento no n�mero de fibras musculares(37).

Em vista disso, acredita-se que o bloqueio da sinaliza��o da miostatina seja um dos candidatos de maior potencial de abuso no esporte, j� que o ganho de massa muscular pode ser decisivocampe�o sportsbetdiversas modalidades esportivas.

Contudo, a utiliza��o de bloqueadores da miostatina como recurso ergog�nico talvez ainda esteja um pouco distante, j� que os estudos com bloqueio da miostatina envolveram animais transg�nicos, ou seja, que n�o produziam a prote�na desde o in�cio do desenvolvimento.

N�o se sabe, portanto, quais s�o exatamente os efeitos quando o bloqueio ocorre apenas na idade adulta, per�odocampe�o sportsbetque n�o se observa aumento no n�mero de fibras musculares.

Outra quest�o importante diz respeito � possibilidade de express�o dos genes inibidores da miostatinacampe�o sportsbetoutros tecidos musculares, como os lisos e o card�aco.

Apesar desse risco n�o ser muito alto, uma vez que os animais do estudo de Lee e McPherron(37) expressaram os transgenes apenas na musculatura esquel�tica, n�o se pode descartar essa hip�tese, considerando que n�o h� dados na literatura sobre transfer�ncia vetorial desses genes e que envolvam seres humanos.

VEGF

O VEGF (ou fator de crescimento do endot�lio vascular) � uma prote�na que desempenha importante papel no crescimento do endot�lio vascular, na angiog�nese e vasculog�nese(18-19).

A terapia g�nica com VEGF � uma das poucas j� utilizadascampe�o sportsbetseres humanos.

A introdu��o do gene que codifica a VEGFcampe�o sportsbetpacientes com disfun��o endotelial respons�vel por quadros de doen�a arterial coronariana e doen�a arterial perif�rica tem produzido bons resultados, com forma��o de novos ramos vasculares(18-19).

Em atletas, a inser��o vetorial do VEGF poderia produzir vasculog�nese.

Dessa maneira, o fluxo sangu�neo para todos os tecidos seria aumentado, assim comocampe�o sportsbetoxigena��o e nutri��o.

Considerando que isso ocorracampe�o sportsbettecidos como a musculatura esquel�tica e a card�aca, pode-se esperar aumento da produ��o energ�tica, diminui��o da produ��o de metab�litos e o retardo da fadiga.

Atletas de endurance seriam, teoricamente, os mais interessados na terapia g�nica com inser��o do VEGF(21).

Uma vez que esse tipo de terapia j� est� sendo utilizadocampe�o sportsbetseres humanos com fins terap�uticos, o doping gen�tico envolvendo o VEGF j� poderia ser empregado atualmente de maneira il�cita para melhorar o desempenho esportivo.

IGF-1 e GH

Em animais de experimenta��o, a introdu��o por vetor de adenov�rus do gene que codifica a prote�na IGF-1, ecampe�o sportsbetconseq�ente super-express�o, aumenta a s�ntese prot�ica na musculatura esquel�tica.

Isso foi observado tantocampe�o sportsbetanimais que foram submetidos ao treinamento de for�a quantocampe�o sportsbetsedent�rios.

Quando a introdu��o do gene extra IGF-1 foi combinada com o treinamento de for�a, a hipertrofia e o desenvolvimento da for�a foram maiores do que os observadoscampe�o sportsbetanimais que apenas treinavam for�a (e n�o super-expressavam IGF-1) e nos que apenas super-expressavam IGF-1 (e n�o treinavam for�a)(13).

Pode-se dizer, ent�o, que a super-express�o de IGF-1 pode potencializarcampe�o sportsbetgrande magnitude as respostas musculares ao treinamento f�sico,campe�o sportsbetespecial ao treinamento de for�a.

Em vista do sucesso obtidocampe�o sportsbetestudos com animais e da aparente seguran�a da terapia g�nica com IGF-1, � poss�vel que dentro de poucos anos ela j� seja fact�velcampe�o sportsbethumanos.

Isso, obviamente, poder� ser utilizado por atletas que buscam melhorar seu desempenho, mas poder� ser tamb�m utilizado por pessoas portadoras de doen�as musculares graves, como a distrofia muscular de Duchenne e outras.

Teoricamente o doping gen�tico com GH levaria a efeitos bastante semelhantes aos produzidos por IGF-1, haja vista que a a��o do GH � mediada pelo pr�prio IGF-1.

Portanto, pode-se esperar que o doping gen�tico com GH produza ganhos de for�a e hipertrofia muscular.

� prov�vel que os riscos envolvidos com a inser��o do gene do GH e do IGF-1 estejam relacionados com o desequil�brio do eixo hipot�lamo-hipofis�rio e principalmente com o aumento da chance de ocorr�ncia de neoplasias diversas.

H� tamb�m o risco da super-express�o do GH levar a glomerulosclerose, o que j� foi demonstradocampe�o sportsbetmodelos animais(42).

Leptina

A leptina, horm�nio pept�dico produzido principalmente no tecido adiposo cuja principal a��o est� relacionada ao controle da sensa��o de fome e saciedade, redu��o do consumo alimentar e conseq�ente perda de peso(43), tamb�m � um candidato para abuso como doping gen�tico(22).

Em 1997 um estudo demonstrou que a introdu��o do gene leptina por vetor viral produzia significativa perda de pesocampe�o sportsbetratos(14).

Em contrapartida, talvez o mesmo fen�meno n�o seja observadocampe�o sportsbethumanos, j� que indiv�duos obesos, os quais apresentam elevada concentra��o plasm�tica de leptina, n�o t�m apetite reduzido(44).

Essa resist�ncia � a��o da leptina pode representar importante obst�culo para a terapia g�nica com esse horm�nio.

Al�m disso, diferentemente dos modelos animais, o comportamento alimentar humano depende tamb�m de outros fatores (nutricionais, psicol�gicos, sociais e culturais).

Endorfinas e encefalinas

As endorfinas e encefalinas s�o pept�deos end�genos de atividade analg�sica.

O uso da terapia g�nica com os genes da endorfina e encefalina poderia, portanto, melhorar o desempenho esportivo pela diminui��o da sensa��o de dor associada a algum tipo de les�o, fadiga ou excesso de treinamento(21).

Isso, teoricamente, permitiria que atletas treinassem mais, ou evitaria seu afastamento tempor�rio de treinos e competi��es por pequenas les�es.

De fato, as drogas analg�sicas est�o entre as mais consumidas por atletas(21), o que indica o poss�vel interesse pela inser��o desses genes.

Estudoscampe�o sportsbetanimais demonstraram que esse tipo de terapia g�nica foi capaz de diminuir a percep��o de dor inflamat�ria(15).

Entretanto, devido � grande car�ncia de informa��es na literatura, � prov�vel que o doping gen�tico envolvendo endorfinas e encefalinas ainda esteja longe de realmente acontecer(21).

PPAR-d

As prote�nas da fam�lia dos PPARs atuam como fatores de transcri��o de genes envolvidos no metabolismo de carboidratos e lip�deos.

Primeiramente elas foram descobertas desempenhando papel na s�ntese de peroxissomos, e por esse motivo foram denominadas de peroxissome proliferator-actived receptors(45).

Existem diversas prote�nas PPAR, mas a que apresenta, pelo menos do ponto de vista te�rico, maior potencial para abusocampe�o sportsbetdoping gen�tico � a PPAR-d(34).

A PPAR-d � uma prote�na reguladora-chave do processo de oxida��o de lip�deos.

Atuando no f�gado e no m�sculo esquel�tico, ela estimula a transcri��o de diversas enzimas que participam da b-oxida��o(46).

A PPAR-d tamb�m est� relacionada com a dissipa��o de energia na mitoc�ndria que ocorre por meio das prote�nas desacopladoras, de modo quecampe�o sportsbeta��o leva � diminui��o da produ��o de energia.

Como resultado, a PPAR-d diminui a quantidade de tecido adiposo, reduz o peso corporal e aumenta a termog�nese(46).

Essa �, portanto, uma das justificativas para o poss�vel interesse de atletascampe�o sportsbetusar doping gen�tico com PPAR-d.

A melhora na oxida��o lip�dica, al�m de reduzir a adiposidade (efeito que despertaria o interesse de atletas de quase todas as modalidades esportivas), preservaria os estoques de glicog�nio, aumentando o tempo de toler�ncia ao esfor�o(47) e provavelmente o desempenhocampe�o sportsbetprovas de resist�ncia.

Outro motivo para o poss�vel interessecampe�o sportsbetutilizar o PPAR-d como doping gen�tico � o seu prov�vel papel na convers�o de fibras musculares do tipo IIcampe�o sportsbetfibras do tipo I(48).

Portanto, atletas cujas modalidades n�o dependem da for�a, mas exigem que eles se mantenham com baixo peso e baixo percentual de gordura (como maratonistas, ginastas, patinadores e outros) seriam potencialmente os mais interessados na transfer�ncia do gene PPAR-d.

TERAPIA G�NICA EM ATLETAS

Al�m do potencial interesse pelo uso da terapia g�nica como forma sofisticada e indetect�vel de doping, atletas poderiam beneficiar-se das t�cnicas de transfer�ncia de genes como qualquer outra pessoa cujo quadro cl�nico imponha tal necessidade.

Conforme mencionado anteriormente, as t�cnicas gen�ticas de reconstru��o de tecidos lesionados poderiam ser largamente utilizadas no meio esportivo para o tratamento e reabilita��o de les�es(21).

A transfer�ncia de genes que codificam fatores de crescimento poderia facilitar e potencializar o tratamento de les�es �steo-m�sculo-articulares que atualmente requerem cirurgias e longo per�odo de reabilita��o(17).

Uma quest�o muito importante sobre a rela��o da terapia g�nica com o esporte foi levantadacampe�o sportsbet2006 por Haisma e Hon(21).

Segundo a defini��o da WADA, o uso n�o terap�utico de t�cnicas de transfer�ncia de genes que possam melhorar o desempenho esportivo � considerado doping e, portanto, proibido.

Tal defini��o, apesar de clara, n�o contempla diversas possibilidades, como tamb�m n�o menciona as conseq��ncias do direito dos atletas de usar a terapia g�nica.

Por exemplo, uma pessoa que sofra de alguma distrofia muscular ou anemia grave poderia se tornar atleta ap�s o uso terap�utico da transfer�ncia de genes como IGF-1, folistatina ou eritropoetina? Ou ent�o, um atleta que necessite de terapia g�nica e quecampe�o sportsbetdecorr�ncia do tratamento adquira alguma vantagem competitiva, poderia continuar competindo? Pela defini��o poderia, mas tal permiss�o esbarra nas quest�es �ticas e morais que d�o toda a base para a proibi��o do doping.

Sem d�vida, o debate dessas e outras quest�es sobre a terapia g�nica e o esporte precisa ser intensificado, de modo que se co�bam abusos sem que o direito de uso terap�utico por atletas que necessitem da terapia g�nica seja prejudicado.

RISCOS ASSOCIADOS AO DOPING GEN�TICO

Para avaliar os riscos envolvidos com o doping gen�tico, � preciso primeiramente conhecer os riscos da terapia g�nica.

Sabe-se que uma das principais preocupa��es da terapia g�nica � a utiliza��o de v�rus como vetor.

Apesar dos rigorosos controlescampe�o sportsbettodas as etapas de prepara��o dos v�rus geneticamente modificados, existe o risco do v�rus provocar respostas inflamat�rias importantes no paciente, embora esse seja um dos assuntos sobre os quais mais se tem buscado solu��es(7-11,29).

A chance do gene ser introduzido erroneamentecampe�o sportsbetc�lulas germinativas, apesar de muito baixa, deve tamb�m ser considerada como um risco inerente ao procedimento.

Outro problema relacionado ao vetor viral � a capacidade de muta��o e replica��o que ele poderia ter(49), especialmente se houver falhas emcampe�o sportsbetprepara��o, o que pode ser comumcampe�o sportsbetlaborat�rios "clandestinos" que se disponham a realizar doping gen�tico(21).

Al�m disso, h� tamb�m os riscos n�o relacionados ao vetor, mas aos efeitos do gene inserido, como o aumento da viscosidade sangu�nea pela super-express�o de eritropoetina(12), ou o aumento da chance de ocorrer neoplasias pela super-express�o de fatores de crescimento.

A falta de controle sobre a express�o do gene inserido pode, de forma semelhante, representar um risco da terapia.

Os riscos espec�ficos de cada gene s�o menos previs�veis do que os riscos gerais inerentes � t�cnica de transfer�ncia gen�tica, especialmente se considerarmos que os testes cl�nicos ser�o realizados na maioria das vezescampe�o sportsbetpessoas doentes com defici�ncia no gene testado.

Logo, n�o seria poss�vel saber antecipadamente como pessoas saud�veis, como � o caso dos atletas, responderiam ao mesmo tratamento.

Apesar disso, o n�mero relatado de problemas decorrentes da terapia g�nica � bastante reduzido, e at� o momento tudo indica que, se os procedimentos estiverem todos de acordo com os crit�rios de seguran�a, a possibilidade de ocorrerem problemas � baixa, indicando que a terapia g�nica tem-se mostrado relativamente segura(21).

CONTROLE E DETEC��O DO DOPING GEN�TICO

Apesar de n�o eliminar completamente o doping, a possibilidade de detec��o e as san��es decorrentes do flagrante no teste antidoping pelo menos inibem o uso de drogas il�citas pelos atletas.

O fato do doping gen�tico, a princ�pio, n�o ser detect�vel(27), pode estimular seu usocampe�o sportsbetlarga escala no meio esportivo.

Por esse motivo, � muito importante que medidas de preven��o sejam discutidas imediatamente pela comunidade cient�fica e pelos �rg�os reguladores do esporte.

Programas educacionais envolvendo t�cnicos, preparadores f�sicos, atletas e suas fam�lias, que demonstrem claramente todos os riscos inerentes � utiliza��o indiscriminada da terapia g�nica, provavelmente s�o a forma mais eficaz de evitar o doping gen�tico no futuro pr�ximo.

Paralelamente, novas estrat�gias de detec��o devem tamb�m ser desenvolvidas.

Ainda assim, n�o se sabe realmente se o doping gen�tico poder� ser, de fato, detectado.

Caso o gene transferido tenhacampe�o sportsbetexpress�o confinada a alguns tecidos e seus produtos n�o atinjam a corrente sangu�nea, somente por meio de bi�psia poder� ser poss�vel fazer um teste antidoping confi�vel.

Isso claramente se imp�e como uma imensa barreira no controle do doping gen�tico(21,34).

Atualmente j� se comenta sobre alguns meios de detectar o doping gen�tico.

Sabe-se, por exemplo, que � poss�vel diferenciar, por meio do padr�o de glicosila��o prot�ico, a eritropoetina produzida pelo gene nativo da produzida pelo gene transferido(26).

Obviamente, tal diferencia��o s� ser� poss�vel nos casoscampe�o sportsbetque o doping gen�tico envolva genes cujos produtos alcancem a circula��o.

De qualquer maneira, resta saber se a diferen�a no padr�o de glicosila��o ocorre apenas para a eritropoetina, ou se ocorre tamb�m para outras prote�nas.

Outros poss�veis m�todos de detec��o do doping gen�tico seriam: detec��o de anticorpos dirigidos contra o v�rus inserido, cuja possibilidade de aplica��o � muito baixa, uma vez que o atleta poderia estar infectado com um v�rus da gripe, por exemplo, e ter um resultado falso-positivo no teste, padr�o de express�o g�nica por t�cnica de microarrays, na qual se estabelece o quanto expresso est� sendo uma s�rie de genes, mas que exige tamb�m coleta de amostras teciduais e valores de refer�ncia para cada gene analisado(34).

CONSIDERA��ES FINAIS

Diante da discuss�o exposta neste artigo, percebe-se que a terapia g�nica � uma t�cnica terap�utica muito promissora na medicina, cujos r�pidos avan�os t�m-na tornado cada vez mais fact�vel.

Isso nos remete ao grande potencial para o seu uso indevido no meio esportivo por atletas que ignoram os riscos para ganhar vantagem competitiva.

Diversos genes teriam a capacidade de promover ganhos substanciais no desempenho atl�tico, o que poderia ser decisivocampe�o sportsbetmuitas modalidades.

Uma vez que os m�todos tradicionais de detec��o de doping n�o s�o capazes de revelar o uso do doping gen�tico, torna-se imediata a necessidade de amplia��o desse debate no meio cient�fico e no meio esportivo, a fim de que estrat�gias de controle e detec��o sejam estudadas e colocadascampe�o sportsbetpr�tica.

Aceitocampe�o sportsbet31/7/07

Todos os autores declararam n�o haver qualquer potencial conflito de interesses referente a este artigo.